un grupo de Científicos del Hubrecht Institute (KNAW) y del Princess Máxima Center en informan sobre los resultados del estudio que sugieren que una cepa común de la bacteria intestinal Escherichia coli podría estar contribuyendo directamente al cáncer de intestino al liberar una toxina, la colibactina, que causa mutaciones en las células que recubren el tracto gastrointestinal. Usando versiones en miniatura de tejido intestinal generados en el laboratorio, expuestos a una cepa específica de Escherichia coli, los investigadores descubrieron que esta bacteria induce un patrón de mutaciones en el ADN de células humanas. Este patrón también se encontró en el ADN de pacientes con cáncer de colon, lo que implica que estas mutaciones fueron causadas por estas bacterias “dañinas”. Es la primera vez que los investigadores establecen una conexión directa entre los microorganismos que viven en nuestro cuerpo y alteraciones genéticas que promueven el desarrollo del cáncer. Este descubrimiento podría llevar a la prevención del cáncer de colon a través de la erradicación de estas bacterias dañinas. Los resultados de esta investigación han sido publicados el 27 de febrero en la revista Nature titulado “Mutational signature in colorectal cancer causes by genotoxic pks+ E. coli.”
Hans Clevers, PhD aseguró:
“Se sabe que cosas como el tabaco o la luz ultravioleta causan patrones específicos de daño en el ADN, y estas huellas dactilares nos pueden decir mucho sobre exposiciones pasadas que pueden haber provocado el inicio del cáncer”,
“Pero esta es la primera vez que vemos un patrón tan distintivo de daño en el ADN en el cáncer de intestino, que ha sido causado por una bacteria que vive en nuestro intestino”.
Los investigadores sugieren además que una prueba para detectar este patrón específico de daño del ADN relacionado con E. coli en las células del revestimiento intestinal podría usarse junto con las pruebas de detección de cáncer de intestino actuales para ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de cáncer de colon. También es posible que otras toxinas producidas por las bacterias intestinales puedan tener efectos similares, anotó el equipo, y los investigadores están analizando si este mecanismo de daño al ADN está más extendido.
Vista de las Células Madre Pulmonares Cultivada En Tercera Dimensión
Cayetano Pleguezuelos-Manzano PhD Candidate at Hans Clevers Lab. Hubrecht Institute. Institute Comentó.
“Mientras estábamos en la etapa final del proyecto, diferentes equipos de investigación identificaron la estructura de la colibactina y cómo interactúa con el ADN”,
“Fue como un rompecabezas cayendo en su lugar. Los patrones mutacionales que vimos en nuestros experimentos podrían explicarse muy bien por la estructura química de la colibactina “
El equipo desarrolló un método por el cual expusieron los organoides intestinales humanos sanos a la bacteria genotóxica E. coli. Después de cinco meses de exposición bacteriana, los investigadores secuenciaron el ADN de las células humanas para identificar los números y tipos de mutaciones. Descubrieron que los organoides genotóxicos expuestos a bacterias albergaban aproximadamente el doble de la cantidad de daño en el ADN, en comparación con los organoides expuestos a E. coli que no producían la colibactina.
Los investigadores también descubrieron que el daño en el ADN causado por la colibactina siguió dos patrones muy específicos, que eran exclusivos de la exposición a toxinas. Los procesos que causan daño al ADN pueden dar como resultado patrones de mutación específicos, o huellas dactilares / firmas, y ya se han identificado firmas reveladoras para varios agentes que causan cáncer, incluido el tabaco, el humo y la luz ultravioleta. La presencia de estas firmas en el ADN tumoral se puede utilizar para informar sobre exposiciones pasadas, que pueden ser la base del inicio de la enfermedad.
Ruben van Boxtel Principal Investigator at the Princess Máxima Center and Oncode Institute “, explicó “
“Estas firmas pueden tener un gran valor para determinar las causas del cáncer e incluso pueden dirigir estrategias de tratamiento.
“Podemos identificar tales huellas mutacionales en varias formas de cáncer, también en cáncer pediátrico. Esta vez nos preguntamos si las bacterias genotóxicas también dejan su marca distintiva única en el ADN “.
Sus resultados mostraron que la bacteria genotóxica E. coli causó dos patrones mutacionales concurrentes en el ADN de las células organoides. Una firma se caracterizó por el cambio de una base de adenina (A) a cualquiera de las cuatro bases en el código de ADN, y la otra fue la pérdida de una sola A en largos tramos de As. En ambos casos, otra base A estaba presente en la cadena opuesta de la doble hélice de ADN, a tres o cuatro bases del sitio mutado.
Axel Rosendahl Huber PhD Student – Princess Máxima Center aseguró:
“Recuerdo la emoción cuando aparecieron las primeras firmas en la pantalla de la computadora”,
“esperábamos alguna indicación de una firma que pudiéramos seguir en otros experimentos, pero los patrones fueron más sorprendentes que cualquier firma que hayamos analizado antes”.
Los investigadores querían ver si podían aprender algo sobre el mecanismo del daño del ADN inducido por colibactina a partir de sus datos. “Mientras estábamos en la etapa final del proyecto, diferentes equipos de investigación identificaron la estructura de la colibactina y cómo interactúa con el ADN”, dijo el coautor Cayetano Pleguezuelos-Manzano. Esta investigación reveló la capacidad de la colibactina para unir dos As al mismo tiempo y vincularlos. “Fue como un rompecabezas cayendo en su lugar. Los patrones mutacionales que vimos en nuestros experimentos podrían explicarse muy bien por la estructura química de la colibactina “.
Para determinar si el daño en el ADN causado por la bacteria jugó un papel en el cáncer de intestino, los investigadores analizaron las secuencias de ADN de más de 5,500 muestras de tumores del Reino Unido y los Países Bajos, con la ayuda de Henry Wood, PhD, y Philip Quirke, PhD, de la universidad de Leeds. Primero, buscaron las dos huellas dactilares dañadas por el ADN de colibactina en más de 3600 muestras holandesas de varios tipos de cáncer, y descubrieron que estaban presentes en múltiples tipos de tumores, pero principalmente en cánceres de intestino. “Este análisis reveló un fuerte enriquecimiento de las dos firmas pks en metástasis derivadas de CCR en comparación con todos los otros tipos de cáncer”, escribieron.
Luego, los investigadores refinaron su investigación para enfocarse específicamente en los tumores de cáncer de intestino y analizaron más de 2,000 muestras de cáncer de intestino del Reino Unido, recolectadas como parte del Proyecto de 100000 Genomas dirigido por Genomics England. Entre estas muestras, las huellas digitales de colibactina estaban presentes en 4 a 5% de los pacientes. Esto sugirió que la E. coli productora de colibactina puede contribuir a 1 de cada 20 casos de cáncer de intestino en el Reino Unido. “Más del 5% del cáncer colorrectal tenía altos niveles de huella, mientras que solo lo vimos en menos del 0.1% de todos los otros tipos de cáncer “, Señaló el coautor Jens Puschhof.
Agregó Jens Puschhof. PhD student: Organoids – Bacteria – Colorectal Cancer
“Imagine estudiar la huella de una bacteria intestinal durante meses en un plato y luego encontrar la misma huella en el ADN de los pacientes”.
“Se sabe que E. coli puede infectar otros órganos, y estamos ansiosos por explorar si su genotoxicidad puede actuar en otroestos órganos más allá del colon. La firma que definimos experimentalmente nos ayuda con esto ”
